NEWSWEEK O TESTIRANJU U SRBIJI: Strani lekovi za naše zamorčiće
Pet, 03.07.2015. 13:54h
→ Čet, 25.05.2017. 19:04h
Foto: Shutterstock
Rezultati polovine svih kliničkih ispitivanja nikada nisu objavljeni, a velike farmaceutske kompanije, koje lekove ispituju i u Srbiji, žele da tako i ostane
U rano jutro 2. marta 2005. godine 14-godišnja Japanka probudila se preplašena. Prvo je mislila da se neko nalazi ispred kuće i da je posmatra, ali je zatim zaključila da je neznanac unutra. Uznemireno je tumarala iz sobe u sobu i, uprkos hladnom vremenu, otvorila sve prozore. Za vreme ručka izjavila je da je „salata otrovana“. Dva dana kasnije kazala je da želi da se ubije.
Ovoj tinejdžerki, bez ikakve istorije duševnih bolesti, lekari su postavili dijagnozu: delirijum. Veče pre halucinacija počela je da uzima lek protiv gripa poznat pod nazivom „tamiflu“ (generičko ime „oseltamivir“), na koji su vlade širom sveta potrošile milijarde dolara da bi napravile dovoljne zalihe za narednu veliku epidemiju gripa.
Međutim, dokazi koje je ove godine objavio Kokran kolaborejšen, neprofitna organizacija sa sedištem u Londonu, pokazuju da su brojni negativni podaci vezani za klinička ispitivanja ovog leka bili sakriveni od javnosti. Američka Uprava za hranu i lekove (FDA) znala je za to, ali ne i medicinska zajednica; američki Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC), koji nema isti pristup neobjavljenim podacima kao regulatorna tela, preporučio je ovaj lek a da pritom nije imao pred sobom kompletnu sliku. Kada su rezultati istraživanja najzad izašli na videlo, ispostavilo se da „tamiflu“ nije uopšte toliko efikasan kao što tvrde njegovi proizvođači.
Ako je neko pomislio da ga se to ne tiče jer je reč o drugom kraju sveta - SAD uopšte nije daleko od Srbije kada su u pitanju lekovi i njihovo testiranje. U proteklih nekoliko godina više studija je pokazalo da proizvođači lekova i istraživači ne prijavljuju rezultate kliničkih ispitivanja na internet sajtu koji je pod kontrolom vlade SAD. Prema podacima Nacionalnog instituta za zdravlje, samo oko 15.000 od, u proseku, 178.000 registrovanih istraživanja navedenih u glavnoj američkoj bazi podataka na www.clinicaltrial.gov (http://www.clinicaltrial.gov), ima sažetke rezultata, a neka od tih istraživanja sprovode se i u Srbiji. Na sajtu američkog Nacionalnog instituta za zdravlje navedeno je oko 700 ispitivanja u kojima su u poslednjih nekoliko godina učestvovale i klinike iz Srbije.
Foto: Shutterstock
TESTIRANJA U SRBIJI
U Americi, gde su uspostavljena čvrsta pravila, koja su prošle godine i pooštrena, i dalje dolazi do propusta kao što je neobjavljivanje svih detalja važnih za istraživanja lekova. Zvaničnici u Srbiji tvrde da do toga ovde ne može da dođe.
„Sponzor istraživanja dužan je da dostavi završni izveštaj godinu dana nakon završetka sprovođenja kliničkog ispitivanja“, kaže Aleksandar Tucović iz Agencije za lekove i medicinska sredstva. „Izveštaj sadrži pozitivne i negativne rezultate.“
Međutim, pitanje glasi - koliko je ovdašnja agencija u stanju da proveri da li se baš sve našlo u izveštaju i da li će to da bude objavljeno i dostupno? „U Srbiji, kao i u zemljama EU, ne postoji obaveza da sponzor objavljuje rezultate“, kaže Tucović.
Upravo mogućnost da se neke faze istraživanja leka koje je započeto u Americi obave u drugim zemljama, pojačavaju sumnju da se to radi kako bi se izbeglo objavljivanje eventualnih negativnih efekata leka. Tako se bar zaključuje iz komentara profesora Bernarda Karola, koji smatra da i pored pooštravanja pravila farmakoindustrija ima načina da zaobiđe pravila igre.
„Na primer, uticaj američkih institucija, poput Nacionalnog instituta za zdravlje, ne važi u svim zemljama, tako da ništa ne može da spreči korporacije da sprovedu drugu ili treću fazu u Srbiji ili Indiji, a onda odluče da sakriju rezultate ako im se ne sviđaju. Ako im se sviđaju, ništa ih ne sprečava da ih objave“, kaže Karol.
Izvor Njuzvika uverava da su naročito osetljiva istraživanja koja se u Srbiji obavljaju na deci, navodeći primer lekara koji na neuropsihijatriji trenutno ima osam takvih projekata.
Miroslav Petrović, predsednik udruženja Pravo na zdravlje, tvrdi da su se toj organizaciji obraćale osobe sa informacijama o zloupotrebama psihijatrijskih bolesnika koje za svoje tvrdnje nisu mogle da dostave pouzdanu dokumentaciju.
„Srbija je zemlja koja je veoma interesantna farmaceutskim kompanijama za klinička ispitivanja s obzirom na stanje institucionalne korupcije“, tvrdi on i podseća na slučaj kada je jedan od bivših ministara zdravlja sklopio ugovor s farmaceutskom kompanijom o učešću u kliničkim ispitivanjima. To je svojevrsni sukob interesa jer je funkcija ministra drugostepeni organ za žalbe u vezi s registracijom lekova u Agenciji za lekove.
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije na godišnjem nivou u proseku odobri oko 95 kliničkih ispitivanja. Tokom prošle godine ih je bilo 84.
Pre ispitivanja na ljudima lek se testira u laboratoriji i na životinjama, ali reakcije ljudskog organizma su nezamenljive, mada mogu da budu prilično negativne, čak i sa smrtnim ishodom. U skladu s Helsinškom deklaracijom, ova istraživanja rade se samo na dobrovoljcima, koji prvi osete neželjena dejstva leka.
Dobrovoljci prvi znaju i za neka druga svojstva koja mogu da se koriste za drugačije tegobe, a ne one zbog kojih se ispituje. Tako je „vijagra“ bila ispitivana kao lek za pritisak, ali su muški pacijenti uočili drugačiji efekat. Danas se ta pilula koristi uglavnom u rešavanju problema s potencijom.
„Pacijenti se uključuju u kliničko ispitivanje davanjem dobrovoljnog pristanka. U to se uključuju nakon dobijanja informacija o kliničkom ispitivanju na njima razumljiv način, koje obuhvataju potencijalne koristi i rizike od uzimanja leka koji se klinički ispituje. Pravo ispitanika je da u bilo kom trenutku mogu da povuku pristanak, odnosno da odustanu“, ističe Tucović.
Međutim, akademik Vladislav Stefanović u svojoj prezentaciji o etičkom aspektu kliničkog ispitivanja lekova tvrdi suprotno. On navodi da pacijenti često ne razumeju informacije o ispitivanju leka i da je čak bilo studija koje su ukazivale na to da polovina pacijenata pogrešno shvati informaciju koja im je data. U razgovoru za Njuzvik on dovodi u pitanje poštovanje etičkih kriterijuma:
„Kod nas se klinička ispitivanja često rade na osetljivim grupama kao što su deca, stari, psihijatrijski bolesnici, pri čemu je teško ostvariti sve etičke kriterijume.“
Ni sami pacijenti često ne postavljaju pitanja u vezi sa lekom koji bi trebalo da dobiju, kao ni u vezi sa tretmanom. Autoritetu lekara obično se ne suprotstavlja.
„Taj paternalistički i neravnopravan odnos između lekara i pacijenta kojem je pomoć potrebna kod nas je još izraženiji“, kaže Zorica Marković, urednica portala zdravoskop.rs i predsednica udruženja za zaštitu prava pacijenata Klub zdravlje. „Podanički odnos kod nas je stvar mentaliteta. Pacijenti će dati saglasnost za testiranje leka, ali je pitanje da li su dobili punu informaciju i da li su je razumeli.“
Međutim, činjenica je i da mnoge bolesti ne bi bilo moguće pobediti da nije bilo dobrovoljnih zamorčića.
„Farmaceutska industrija je najprofitabilnija privredna grana koja ne beleži gubitke ni u vreme krize“, kaže Marković i dodaje: „U većini slučajeva su istraživanja opravdana, jer da nije njih, ne bi bilo ni napretka u lečenju ozbiljnih bolesti. Pitanje je da li mi imamo društvene mehanizme koji kontrolišu tu oblast i koliko su funkcionalni.“
Foto: Rojters Leonhard Foeger
„TAMIFLU“ KAO PRIMER
Otkriće u vezi s nedostatkom podataka u slučaju „tamiflua“, ali i drugih lekova, ojačalo je pokret protiv onoga što se u istraživačkoj zajednici naziva pristrasnost pri obelodanjivanju rezultata kliničkih ispitivanja: naučnici prelaze preko uglavnom negativnih ili neodređenih otkrića i objavljuju samo ona pozitivna. Sakrivanje podataka, uprkos tome što pacijenti prihvataju rizike netestiranih metoda lečenja za ličnu dobrobit i dobrobit čovečanstva, sasvim je uobičajeno. Čak polovina svih kliničkih ispitivanja nikada ne bude objavljena, saopštio je prošle godine medicinski nedeljnik PLOS medisin.
Japanska devojčica s početka teksta, čiji je slučaj podrobno opisan u izveštaju FDA, nije izvršila samoubistvo. Međutim, najmanje 70 osoba je umrlo, mnoge od vlastite ruke, posle terapije „tamifluom“. Neki od tih smrtnih slučajeva bili su zapanjujući: četrnaestogodišnja devojčica je skočila sa balkona, a sedamnaestogodišnji mladić je istrčao pred kamion. Naučnici su dokumentovali i druge slučajeve „psihopatskih ispada“, uključujući devojčicu iz Južne Koreje, koja je privremeno obolela od bipolarnog poremećaja, i osmogodišnjeg dečaka iz Japana, koji je samo režao.
Desetine miliona ljudi uzimaju „tamiflu“ bez ikakvih tegoba i mnogo je veća verovatnoća da umrete od gripa nego od opasne reakcije na lek. I istina je da se kod mnogih lekova minimalna šansa od smrtnog slučaja obično toleriše, pod uslovom da prednosti njegove primene daleko nadmašuju rizike.
Međutim, ako „tamiflu“ ne pomaže i ako postoji i najmanja šansa za nuspojave opasne po život, zašto je taj lek uopšte odobren? Zašto se i dalje propisuje? To su pitanja koja Kokran kolaborejšen postavlja u izveštaju objavljenom u aprilu 2014. Ova organizacija preispituje rezultate brojnih medicinskih ispitivanja, ali ne uzima novac od kompanija koje su zainteresovane za rezultate istraživanja. Kokran je pozvao na odgovornost proizvođača „tamiflua“, švajcarsku kompaniju „Roš“.
Foto: Shutterstock
SUMNJIVI REZULTATI
Virus influence inficira čoveka na taj način što osvaja zdrave ćelije disajnih puteva, pokorava jedro - mozak ćelije - i nalaže mu da pravi kopije sebe. Zatim se ti novi virusi probijaju kroz ćelijsku membranu kao neprijateljska vojska da bi inficirali nove ćelije. Lek „oseltamivir“ deluje uglavnom tako što hvata u zamku te kopije virusa i ne dozvoljava im da izađu iz ćelije. U slučaju lakše virusne infekcije, simptomi neće trajati dugo i mnogo su manji izgledi da se jave komplikacije poput upale pluća i zaraze drugi ljudi.
Tako je glasila teorija. „Roš“ je platio desetine kliničkih ispitivanja da bi dokazao da „oseltamivir“ deluje i u praksi. Naučnici su zatim sastavili poduže „izveštaje o kliničkom ispitivanju“ i predali ih FDA, koja je lek odobrila 1999. godine. Neki od tih izveštaja sažeti su i pretvoreni u kratke članke objavljene u medicinskim časopisima. Većina ima pristup samo tim skraćenim verzijama izveštaja.
Međutim, kompletni izveštaji stavljeni su pod ključ. Nedostupan je čak i spisak svih sprovedenih ispitivanja; Kokran je prvobitno verovao da ih je bilo 36 i zahtevao je da ih sve pročita. Obratili su se proizvođaču leka, podneli zahteve FDA i Evropskoj lekarskoj agenciji (EMA) pozivajući se na slobodu informisanja. U jednom trenutku „Roš“ je ponudio Kokranu deset izveštaja, ali samo ako potpiše ugovor o poverljivosti podataka i sve zadrži u tajnosti, uključujući i postojanje samog ugovora. Kokran je to odbio.
Posle pet godina „Roš“ i EMA pristali su na saradnju (FDA nije, niti je odgovorila na zahteve Kokrana i Njuzvika da objasni zašto). Kokran je otkrio da je sprovedeno više od 70 kliničkih ispitivanja leka „tamiflu“ i da postoji 100.000 stranica neobjavljenih izveštaja. Među njima su i ispitivanja čiji su rezultati bili negativni ili neodređeni. Imajući pred sobom kompletnu sliku, Kokran je zaključio da ispitivanja nisu pokazala da „tamiflu“ sprečava hospitalizaciju, prenošenje zaraze ili komplikacije. Jedino što ovaj lek čini jeste da skraćuje trajanje simptoma - za jedan dan.
Otkako je Kokran obelodanio svoja saznanja, mnoge uticajne grupe zahtevaju od kompanija i regulatornih tela da obelodane podatke kliničkih ispitivanja, naročito kada se ima na umu da je za te studije dat državni novac. Američka vlada je potrošila 1,3 milijarde dolara da bi se usavršili i nagomilali antivirusni lekovi, uključujući i „tamiflu“.
Foto: Shutterstock
RAJ ZA ISTRAŽIVANJE
Slučaj sa „tamifluom“ samo je jedan od dobrih primera na koji način se mogu sakriti ili prećutati delovi istraživanja koji ne odgovaraju proizvođaču leka, čak i kada su u pitanju zemlje sa veoma razvijenim kontrolnim mehanizmima. Šta tek može da se „provuče“ kroz istraživanja preneta u druge zemlje sa drugačijim propisima, a ona se redovno rade u zemljama istočne Evrope?
Ove zemlje postale su pogodni poligoni za testiranje lekova jer pacijenti lakše dolaze do naprednih lekova i metoda lečenja. Tu je i dosta pacijenata koji prvi put prolaze kroz takav tretman, što je „roba“ koja se veoma ceni za potrebe kliničkog istraživanja. Neke od zemalja, poput Rusije, Ukrajine ili Srbije, ne pridržavaju se uputstava Evropske medicinske agencije (EMA), već imaju svoje standarde za klinička ispitivanja lekova.
Srbija - u čijim kliničkim centrima rade dobri i malo plaćeni stručnjaci, raspoloženi za dodatnu zaradu kroz vođenje projekata kliničkih ispitivanja lekova - od bivše Jugoslavije nasledila je zdravstveni sistem koji svima omogućava pristup zdravstvenoj nezi. Posle zastoja tokom devedesetih godina, ponovo je postala interesantna farmaceutskim kompanijama, koje preko CRO (Clinical research organization) ugovaraju ove poslove. Ipak, jedan od glavnih razloga zainteresovanosti farmaceutskih kompanija za Srbiju jeste taj što je ovde, nažalost, dostupan veliki broj obolelih od teških, ali i retkih bolesti.
Rori Galager, član Odeljenja za regulativne odnose jedne od vodećih svetskih CRO Čiltern internešnel, u studiji o kliničkim istraživanjima u Srbiji navodi da je naša zemlja postala jedna od najinteresantnijih destinacija za ovu oblast zbog dovoljnog broja kliničkih centara i stručnog medicinskog osoblja. On navodi da je u Srbiji visoka stopa regrutacije pacijenata i davanja saglasnosti za ispitivanja.
„To je najviše istaknuto kod ispitivanja u oblasti onkologije, retkih bolesti, ali i pedijatrije, koje je u zapadnim zemljama sve teže sprovesti zbog nevoljnosti pacijenata“, navodi Galager. Njegova kompanija je uzaludno obijala pragove klinika po EU u potrazi za dovoljnim brojem pacijenata za ispitivanje leka protiv jedne retke bolesti. Nije im išlo. Ali kada su došli u Srbiju, za kratko vreme su došli do - s obzirom na to da je reč o retkoj bolesti - impresivnog broja pacijenata, saglasnosti i dozvola za istraživanja, tako da sponzor istraživanja nije morao da traži rezervne lokacije.
U tekstu „Klinička ispitivanja lekova u Srbiji: Zašto ne regrutovati pacijente brzo?“ grupa autora iz CRO PSI navodi da je u nemalom broju slučajeva Srbija bila zemlja drugog izbora u kojoj su bukvalno spasavana istraživanja (rescue country). Konkretan primer je brzo angažovanje pacijenata u studiji u završnoj fazi na bubrežnim bolesnicima.
„Srbija je bila zemlja spasa za ovaj projekat jer je imala samo mesec i po za regrutaciju pacijenata, i to u sezoni godišnjih odmora. Uprkos tome, angažovan je 71 pacijent. Ispostavilo se da je ispitivanje koje je rađeno u sedam bolnica u Srbiji bilo najproduktivnije u celoj studiji, iako je regrutacija pacijenata u drugim zemljama trajala više od godinu dana“, navodi se u ovom radu.
Dobijanje odobrenja za istraživanje u Srbiji traje malo duže - od četiri do pet meseci, ali zato sve ostalo ide lakše i brže.
KRŠENJE ETIKE
Posledice sakrivanja ili odlaganja objavljivanja podataka mogu biti veoma teške. Najsramniji slučaj odnosi se na studiju iz 1980. Pacijenti sa srčanim tegobama bili su podeljeni u dve grupe: jedna je dobijala lek „lorkainid“, a druga placebo. Istraživači su želeli da otkriju da li „lorkainid“ leči opasnu srčanu aritmiju, što se pokazalo tačnim. Međutim, dok je trajalo ispitivanje, devet pacijenata na „lorkainidu“ je umrlo, dok je u grupi koja je dobijala placebo preminuo jedan pacijent. Proizvođači „lorkainida“ ubrzo su prestali da proizvode lek, ali iz komercijalnih razloga, pa istraživači nikada nisu objavili rezultate ispitivanja. Smatrali su da su smrtni slučajevi bili „slučajni“.
Međutim, lekari su nastavili da prepisuju lekove slične „lorkainidu“. Najzad, 1993. godine istraživači su se izvinili za prećutkivanje rezultata studije, ističući da su mogli na vreme da upozore na opasnost i spreče tragedije u budućnosti. Ali šteta je već bila učinjena: tokom osamdesetih godina između 20.000 i 75.000 ljudi umiralo je svake godine u SAD zbog neadekvatnog propisivanja leka protiv aritmije, tvrde Kej Dikersin i Dramond Reni u uvodnom članku u časopisu Američkog lekarskog društva iz 2003.
Finansijeri, istraživači i urednici časopisa koji ne objavljuju rezultate istraživanja krše etičke i zakonske norme. U Helsinškoj deklaraciji, koja utvrđuje globalne etičke smernice za medicinska istraživanja na ljudima, ističe se da „svi rezultati moraju biti registrovani i dostupni u javnim izvorima podataka“. U SAD neregistrovanje rezultata kliničkih istraživanja nezakonito je od 2007. Pošto je „tamiflu“ odobren 1999, „Roš“ nikada nije bio kažnjen.
Ponekad je pristrasnost u obelodanjivanju podataka suptilna. Rezultati se objavljuju, ali se negativne pojedinosti prećutkuju. Godine 2001. Elen Roš, dvadesetčetvorogodišnja tehničarka na univerzitetu „Džons Hopkins“, dobrovoljno se javila za učešće u istraživanju o tome kako organizam zdravih ljudi izbegava napad astme. Trebalo je da joj lekari daju malu dozu leka „heksametonijuma“ da bi izazvali blag napad, njeno zdravo telo bi se odbranilo i lekari bi posmatrali kako to radi. Umesto toga, devojka je počela da kašlje, tkivo u plućima joj se raspalo, a bubrezi su joj otkazali. Bila je mrtva za mesec dana. Slično istraživanje obavljeno još 1978. pokazalo je da postoji mogućnost ovakve reakcije na „heksametonijum“, ali u članku objavljenom u jednom časopisu taj „detalj“ nije bio pomenut. Poznavanje negativnih rezultata nije samo korisno, ono ima ključni značaj za dobru nauku. Klinička ispitivanja metodom slučajnog uzorka smatraju se najboljim načinom da se testira neki lek: naprave se dve grupe pacijenata sa istim problemom: jednoj grupi daje se eksperimentalni lek da bi se videlo da li on daje bolje rezultate nego nikakva terapija. Sistematska obrada podataka ima smisla samo ako ljudi koji to rade imaju pred sobom sve informacije: dobre, loše i neodređene.
„U fudbalu, lako je saznati kako je neki igrač igrao u prošlosti, na domaćem terenu ili prilikom gostovanja, proteklih nekoliko nedelja ili čak tokom celokupne karijere“, napisali su Dikersinova i Reni. „Međutim, u medicini ne postoji sveobuhvatan izvor za pronalaženje slične, precizne statistike za medicinske postupke. Kako je moguće da je bejzbol bolje organizovan i da ima bolje podatke od medicinske nauke?“
UTICAJ PROIZVOÐAČA
Jedan od razloga krije se u tome što farmaceutske kompanije imaju mnogo toga da izgube. „Potencijalne ekonomske implikacije objavljivanja nepovoljnih rezultata istraživanja veoma su značajne za farmaceutske kompanije“, kaže Kristofer V. Džouns sa Univerziteta Rouan u Kamdenu, Nju Džersi. „Očigledno je da ovi motivi utiču na način na koji te kompanije predstavljaju podatke javnosti.“
Rezultati ispitivanja koja finansira farmaceutska industrija mnogo češće (32%) ostaju neobjavljeni nego što je to slučaj sa ispitivanjima koja ne finansira industrija (18%).
Što je još gore, čak i sistematska obrada podataka, koja doprinosi tome da se postave standardi u medicinskoj praksi, podložna je uticaju farmaceutskih kompanija. U radu objavljenom 7. oktobra 2014. u Analima interne medicine iznet je podatak da je mnogo veća verovatnoća da će naučnici koje su angažovali proizvođači da bi ispitali efikasnost nekog leka prikazati njegovu delotvornost u ružičastom svetlu nego nezavisni naučnici.
Različite organizacije i nacionalne zdravstvene agencije nastoje da pronađu rešenje za ovaj problem. Napravljeni su onlajn registri u kojima istraživači najavljuju da započinju ispitivanje, a zatim, kada ga završe, tu objavljuju rezultate. Međutim, oni često to ne čine. Stoga Svetska zdravstvena organizacija (SZO) priprema zvanično saopštenje u kome ističe da „postoji etički imperativ“ da se ti registri koriste.
Neizvesno je da li će „imperativ“ SZO imati veću težinu od Helsinške deklaracije ili čak američkog zakona. Međutim, malo je verovatno da će se to dogoditi bez težih ličnih posledica po one koji krše etičke norme.
U utakmici između fudbala i medicine vodi fudbal sa 2:0.