NEKI LJUDI SU PRIRODNO IMUNI NA KORONU: Naučnici objašnjavaju zašto je to tako i kako to može pomoći u pronalaženju leka! VIDEO

Njen muž se srušio neposredno pre nego što je stigao do vrha stepenica u njihovoj maloj jednosobnoj kući u Sao Paulu u Brazilu. Izbezumljena, Tajlanđanka Andrade zgrabila je prenosivi pulsni oksimetar koji je kupila nakon što je čula da bi nizak nivo kiseonika moglo biti prvi znak novog koronavirusa. Erik je imao osam poena manje nego što je imao tog jutra. Izgledalo je i da ima groznicu.

Narednih nekoliko nedelja proveo je na kiseoniku na intenzivnoj nezi, boravku koji je bio komplikovan krvnim ugrušcima pre nego što je otpušten. Ali nije primetan njegov iznenadni pad i naknadni oporavak: to je da se Andrade družila sa bliskim osobama kao i njen muž dok je bio zaražen i mogao da prenese virus. Nikada nije nosila masku u kući sa njim. Delili su isti krevet. Bili su fizički intimni. Ipak, kada je testirana na aktivnu ili prošlu infekciju - dva puta - njen nalaz je bio negativan.

I to nije bio jedini put da je potencijalno izložena virusu. Kao deo svog istraživačkog rada kao veterinarski neurolog, otišla je na sastanak na Univerzitet u Sao Paulu gde je zaraženi polaznik započeo lančanu reakciju - ali Andrade je to izbegla. Njeni testovi su ponovo bili negativni, prenosi Statnews.

Oba iskustva sugerišu da je Andrade možda dobila neku vrstu biološke lutrije - da je jedna od nekoliko srećnih „otpornih“ na virus koji je ubio više od 4 miliona ljudi. Ali kako? To je misterija koju su istraživači širom sveta nameravali da otkriju.

Pitanje otpornosti na viruse godinama zbunjuje Majanu Zec, profesorku genetike na Univerzitetu u Sao Paulu, počevši od istraživanja kliničke varijabilnosti genetskih bolesti kod pacijenata koji su nosili istu patogenu mutaciju. Počela je sa neuromuskularnim poremećajima poput Dučeneove mišićne distrofije, a zatim se proširila na istraživanje zašto je virus Zika uzrokovao ozbiljno oštećenje mozga kod nekih novorođenčadi, dok su drugi bili zdravi.

2018. objavila je studiju o devet setova blizanaca-sedam bratskih i dve identične-rođene od majke zaražene Zikom; u svakom paru je rođen jedan blizanac sa mikrocefalijom i zaostatkom u razvoju, dok je drugi bio pošteđen. Zatz je sumnjao da odgovor na otpor Zike leži u njihovim genima. Da bi testirala ovu hipotezu, uzela je krv od tri para i reprogramirala njihove ćelije u laboratoriji kako bi generisala indukovane pluripotentne matične (iPS) ćelije i nezrele moždane ćelije zvane neuroprogenitorne ćelije (NPC) koje su imale genome identične onima otpornih i ne-otpornih odojčadi. Zatim je njen tim zarazio NPC -ove Zikom i otkrio da je virus uništio NPC -ove samo onih koji nisu bili otporni - podržavajući ideju da je rezistencija genetska.

Bio je to slučajan trenutak početkom februara 2020. godine, u njenoj svakodnevnoj šetnji, zbog čega je Zec svoje interesovanje okrenula istraživanju otpornosti na virus koronu.

Zec je često prolazila pored sredovečnog para koji je živeo u blizini. Pošto je nekoliko dana primetila muževo odsustvo, zastala je da šta je sa njim. Ispostavilo se da je bio teško bolestan od korone, ali da je njegova žena ostala bez simptoma. Zecova se zapitala: Slično kao i studija blizanaca, da li bi se neskladni parovi - gde je jedan zaražen, a drugi ne - mogli proučavati kako bi se potencijalno izolovale asocijacije gena za rezistenciju?

Pojavivši se na brazilskoj televiziji nekoliko dana kasnije, Zecova je apelovala na takve parove da se prijave za studiju. "Primili smo skoro 3.000 mejlova od neskladnih parova, gde je jedan bio zaražen i imao simptome, dok je partner bio asimptomatski i seronegativan", rekla je ona.

Nakon što je potvrdio infektivni status parova, njen istraživački tim odabrao je njih 100 radi sekvenciranja gena, u nadi da će identifikovati mutacije koje su češće u ključnim oblastima genoma nezaraženih učesnika.

Njen rad je deo rastućih napora da se identifikuju faktori koji mogu učiniti ljude otpornim na koronu, s ciljem pronalaženja tragova u lečenju, kao i šireg razumevanja otpornosti na viruse. Drugi naučnici izveli su laboratorijske eksperimente koristeći CRISPR tehnologiju za uređivanje genoma kako bi onemogućili gene, u potrazi za onima kojima bi se moglo manipulisati kako bi možda zaštitili one od nas koji nemaju dovoljno sreće da imaju prirodnu otpornost na koronavirus.

"Biološke implikacije [identifikovanja gena rezistencije] važne su jer će pružiti još jedan deo u sastavu zagonetke patogeneze korone“, rekao je pedijatrijski imunolog Žan-Loren Kazanova sa Univerziteta Rokfeler, koji je proučavao gene uključen u ozbiljnost korone, ali se sada prebacuje na razmatranje elemenata otpora. "Medicinski, ako znate da ste imali koronu, otporni ste, znate, bili biste opušteni. Osećali biste se kao King Kong, zar ne? Druga mogućnost je da kod ljudi koji nisu genetski otporni, možete pomisliti da blokirate istu komponentu na površini ćelija koju genetski nemate".

Teško je proceniti koliko ste bili izloženi, a nije uvek jasno kada se neko razboli od virusa. To se posebno odnosi na koronu; osnovna biologija o tome kako virus napada naša tela još uvek je slabo shvaćena, a njegovi efekti na ljude uveliko variraju. Neki ljudi se zaraze, ali njihov imunološki sistem spontano čisti virus, sprečavajući ih da razviju stvarnu bolest. Ove osobe mogu biti asimptomatske, ali to nije isto što i otpor, test na antitela bi generalno otkrio dokaze o prethodnoj infekciji. Umesto toga, otpornost se općenito shvata kao uklanjanje virusa pre nego što uđe u ćelije i dobije uporište - sprečavajući infekciju, drugim rečima, ne samo bolest.

Dokazana je otpornost na druge viruse. Godine 1994. lekari su otkrili da je za čoveka po imenu Stiven Kron, uprkos tome što je bio i sa brojnim HIV pozitivnim partnerima, utvrđeno da nema znakova HIV infekcije tokom više rundi testiranja. Istraživači su kasnije otkrili da ima genetsku mutaciju "delta 32", koja je sprečila da HIV uđe u njegove ćelije. Međutim, kasnije studije sugerišu da je rezistencija na HIV retko tako jednostavna kao jedna mutacija - može postojati nekoliko gena i proteina koji pružaju rezistenciju, kako je otkriveno u istraživanju među seksualnim radnicama u Keniji.

Tim naučnika sa Univerziteta u Njujorku i Medicinske škole Ikan na planini Sinaj prvi je izvestio o pronalasku gena koji su verovatno povezani sa rezistencijom na koronu. Početkom 2020. godine, Benjamin Tanover, profesor mikrobiologije na planini Sinaj, zajedno sa Nevilom Sandžanom, docentom biologije na NIU -u, i kolegama u njujorškom Genomskom centru, krenuli su u sređivanje potencijalnih genetskih faktora koji su u osnovi otpornosti na korone. Da bi to učinili, koristili su tehnologiju uređivanja genoma CRISPR kako bi onemogućili svaki od 20.000 ljudskih gena u plućnim ćelijama, a zatim ih izložili koroni. Većina ćelija je umrla u roku od nekoliko dana.

U januaru 2021. godine grupa je objavila članak u magazinu Sel, u kojem se izveštava da je RAB7A, gen važan za kretanje tereta iz ćelije na površinu ćelije, na vrhu njihovog kvantitativnog ranga gena bez kojih koronavirus ne može. Inhibicijom RAB7A smanjuje se infekcija SARS-CoV-2 jer gen osigurava da se ACE2 receptori zadrže u ćeliji, čineći ih nedostupnima kao potrebna tačka vezivanja za šiljasti protein SARS-CoV-2 (koji se veže, a zatim ulazi u ćeliju).

Iako su mutacije u RAB7A vrlo retke, prema Sandžani, lekovi koji inhibiraju ovaj gen ili druge potrebne za virusnu infekciju mogli bi se, teoretski, koristiti kao tretman ili čak kao profilaksa nakon izlaganja.

„Neverovatno“, rekla je Sandžana, „pronašli smo mnogo gena čiji medostatak smanjuje virusnu infekciju. Za njihov podskup identifikovali smo postojeće lekove koji se mogu prenameniti da inhibiraju ove gene. Neki od njih su već odobreni od strane FDA.

Ali nije tako siguran da će se njihovi rezultati pretočiti u terapije, napominjući da, uprkos identifikaciji mutacije koja je blokirala HIV infekciju pre mnogo godina, i trošenju milijardi dolara od tada, nismo smislili izvediv način da učinimo ljude otpornima na HIV. "Čak i ako ste pronašli inertni protein koji bi se mogao izbrisati iz naše biologije bez većeg uticaja", rekao je on, "to [nužno] ne znači nikakvu značajnu terapiju."

Kazanova se ne slaže, verujući da identifikovanje mutacija koje upravljaju rezistencijom može imati značajan uticaj na terapiju, ali uključuje ponovnu proveru gde usmeriti dejstvo leka.

U dokumentu koji je prihvaćen za objavljivanje u Nejčr Imunolodži, Kazanova, Zec i kolege sa COVID-ovim humanim genetskim naporima predlažu nekoliko potencijalnih lokacija u genomu koje bi mogle upravljati rezistencijom na SARS-CoV-2, te predlažu provođenje velikih studija o udruženjima genoma pregledati velike populacije na varijante gena povezane sa rezistencijom na SARS-CoV-2.

Kazanova ukazuje na ograničenje u oblasti mikrobiologije, što objašnjava zašto su se terapije zaraznih bolesti fokusirale na dejstvo
virusa na organizam koji izaziva bolesti, umesto na domaćina.

„Istoriju zaraznih bolesti u suštini karakteriše ideja da je mikrob [sam] uzročnik, a bolest možete sprečiti vakcinacijom protiv mikroba ili ometanjem mikroba (lekovima). U mom radu vidimo da možemo sprečiti ili lečiti zarazne bolesti, ne [samo] udaranjem mikroba ili igrom sa adaptivnim imunitetom (putem vakcina ili monoklonskih antitela), već obnavljanjem nedostatnog imuniteta, koji je uzrok bolesti opasne po život", rekao je Kazanova.

To je osnovni razlog zašto je proučavanje onih koji deluju „otporni“ na SARS-CoV-2 od interesa, rekao je on.

Ova tačka je takođe u fokusu Zecove: U svojim studijama Covid -a, ona traži mutacije u genima koji regulišu imunološki odgovor na viruse. Pretpostavila je da bi dva glavna biološka puta mogla biti uključena u otpor. Prvi je glavni kompleks histokompatibilnosti (MHC), koji uključuje različite gene koji upravljaju načinom na koji imunološki sistem prepoznaje i veže virusne proteine. Drugi faktor je kompleks receptora leukocita (LRC), koji je uključen u to kako različite vrste belih krvnih zrnaca - poput ćelija prirodnih ubica (NK) - reaguju na patogene.

U aprilu 2021. njen tim je objavio početne rezultate studije o neskladnim parovima u preprintu objavljenom na medRkiv. Suprotno hipotezi laboratorije, nijedna mutacija gena na ovim putevima nije odgovorna za rezistenciju na Covid-19. U julu, laboratorija je ponovo analizirala rezultate. Među genima vezanim za imunološku modulaciju, 46 varijanti u genima MICA i MICB povezano je sa simptomatskim infekcijama, koje su sve uticale na aktivnost NK ćelija kod zaraženih pojedinaca, ali ne i kod njihovih rezistentnih partnera. Zecova je otkrlao da je aktivnost NK bila manje efikasna kod simptomatičnih pojedinaca. Otporne osobe bile su uglavnom žene, sa zanimanjima od lekara do učitelja do zanata. Drugim rečima: „super-otpornici“ mogu biti bilo ko. Ova studija je prošla recenziju i čeka objavljivanje u časopisu Frontijers in Imunolodži.

Sve u svemu, nalazi su slični rezultatima kenijske studije o seksualnim radnicima za HIV: Nekoliko genskih mutacija, koje rade zajedno, mogu dati otpor. Zecova se nada da će ovo istraživanje i studije koje slede rasvetliti buduće tretmane korone.

Njeni raniji radovi, kaže ona, ilustruju kako razumevanje otpora može dovesti do novih terapijskih pristupa. Koristeći nalaze iz studije ćelija neuroprogenitora blizanaca i znajući da se određeni tumori mozga embrionalnog porekla uglavnom sastoje od istih NPC -a, njen tim je odlučio da testira da li se virus Zika može koristiti za napad na ćelije raka. Otuda je rođen novi eksperiment: tumori mozga kod miševa, „lečenih“ Zikom, pokazali su značajno smanjenje-a u jednoj trećini ćelije raka su potpuno nestale. Kada je Zatzov tim ponovio eksperiment na psima, smanjenje veličine tumora produžilo im je život za mnogo meseci bez nuspojava.

Dok Zecova i drugi istraživači traže načine da se svi mi - kako je Kazanova rekao - osećamo kao King Kong, Andrade ne vidi sebe obdarenom nadljudskim sposobnostima za borbu protiv pandemije.

„Još uvek nije jasno mogu li preneti koronu ili preneti virus na nekoga, iako sam „otporna“ na njega. Erik je očigledno ranjiv, pa se ne oseća kao velika prednost ako moji voljeni nisu otporni “, napisao je Andrade u mejlu. "A sa novim, zaraznijim varijantama koje komplikuju spor tempo opšte vakcinacije stanovništva u Brazilu, zaista je teško biti opušteniji u vezi s tim."

Kurir.rs